Apakah Ladies pernah mendengar obat rapamycin? Rapamycin adalah obat paradoks. Kandungan ini meningkatkan kekebalan anti-kanker, tetapi juga dapat menyebabkan kanker. Rapamycin melindungi tubuh dari infeksi bakteri dan menghentikan replikasi virus, tetapi juga menekan sistem kekebalan tubuh. Bukan hanya itu, rapamycin membalikkan gejala penyakit Alzheimer tetapi juga meningkatkan endapan plak di otak. Selain itu juga meningkatkan fungsi metabolisme, tetapi juga menyebabkan diabetes tipe 2.
Daftar kontradiksi dari rapamycin terus berlanjut; Namun, ada satu hal tentang rapamycin yang cenderung disetujui oleh para ilmuwan: rapamycin berpotensi menjadi obat anti-penuaan paling kuat yang pernah ditemukan. Sayangnya, rapamycin kurang beruntung.
Rapamycin sebagai antijamur
Pada tahun 1960-an, pemerintah Chili berencana membangun bandara internasional di salah satu wilayahnya yang lebih populer, yaitu Pulau Paskah. Dua ilmuwan Kanada, Stanley Skoryna dan Georges Nogrady, memandang ini sebagai kesempatan sempurna untuk mempelajari pulau dan penduduknya sebelum dan sesudah pembangunan bandara.
Selain melakukan pemeriksaan fisik ekstensif pada sebagian besar populasi pulau yang berjumlah sekitar 1.000 individu, Skoryna dan Nogrady mengumpulkan sampel tanah dari berbagai bagian pulau untuk mengkarakterisasi keragaman mikroorganisme.
Pada akhirnya, usaha Skoryna dan Nogrady menghasilkan sedikit penghargaan akademis. Namun, sampel tanah mereka entah bagaimana berakhir di tangan Surendra Sehgal, seorang peneliti senior di Ayerst Pharmaceuticals, sekarang Pfizer.
Pada tahun 1972, tim Ayerst yang dipimpin oleh Sehgal mengidentifikasi senyawa antijamur baru dalam sampel tanah. Senyawa itu bernama rapamycin, sebagai penghormatan kepada nama Polinesia untuk Pulau Paskah, Rapa Nui.
Sayangnya, potensi antijamur rapamycin berumur pendek. Sehgal dan timnya dengan cepat mengetahui bahwa rapamycin memblokir produksi sel kekebalan, karakteristik yang tidak diinginkan bagi pasien yang mencoba melawan infeksi. Obat itu diberi label imunosupresan, dan itu mengakhiri petualangan antijamurnya.
Rapamycin sebagai anti kanker
Sehgal belum siap untuk menyerah pada rapamycin. Berdasarkan firasat, dia mengirim sampelnya ke National Cancer Institute (NCI), di mana dia diskrining untuk aktivitas antikanker. Imunosupresan biasanya bukan pengobatan kanker yang baik.
Faktanya, FDA mewajibkan sebagian besar imunosupresan datang dengan peringatan yang menyatakan bahwa mereka meningkatkan risiko kanker. Sistem kekebalan tubuh bertugas membunuh sel kanker.
Jadi, ketika Ladies menekan sistem kekebalan, Ladies meningkatkan risiko kanker. Namun demikian, firasat Seghal terbayar; proses penyaringan mengungkapkan bahwa rapamycin menghentikan pertumbuhan garis sel kanker dengan cara yang belum pernah dilakukan pengobatan kanker lain sebelumnya.
Sebelum tahun 1980-an, semua kemoterapi bersifat sitotoksik yaitu, membunuh sel-sel hidup. Ini menyebabkan efek samping yang keras karena sel-sel sehat mati sebagai kerusakan tambahan.
Namun, berdasarkan skrining NCI, rapamycin bersifat sitostatik, dengan kata lain, ia menghentikan pembelahan sel tetapi tidak membunuhnya. Penemuan ini berpotensi mengubah cara pengobatan kanker secara radikal. NCI dengan cepat memajukan rapamycin sebagai obat prioritas. Sayangnya, obat itu tidak berhasil.
Saat peneliti Ayerst dan ilmuwan akademik merencanakan uji klinis untuk rapamycin, Ayerst memberhentikan 95% tenaga kerjanya. Terlepas dari potensinya, program rapamycin dibatalkan. Namun, sekali lagi, Sehgal belum siap untuk menyerah. Dia mengambil sampel rumah bakteri penghasil rapamycin dan menempatkannya di freezer-nya, di mana mereka tinggal selama enam tahun.
Kebangkitan Rapamycin
Pada tahun 1987, Ayerst bergabung dengan Wyeth, dan manajemen baru mengambil alih. Sehgal meyakinkan mereka untuk menghidupkan kembali penelitian obat dan efek antikankernya.
Setelah kebangkitannya, banyak laporan mengkonfirmasi efek penghambatan rapamycin pada pertumbuhan sel dalam segala hal mulai dari jamur hingga tumbuhan hingga hewan. Efek penghambatan ini berbeda dari satu organisme ke organisme lainnya; namun, pengamatan bahwa rapamycin menargetkan sel-sel yang begitu luas menunjukkan bahwa rapamycin bekerja melalui pengatur utama yang penting secara evolusioner.
Hal ini membuka jalan bagi studi perintis pada 1990-an yang mengidentifikasi target mekanistik rapamycin yang sangat terkonservasi: mTOR, protein penting untuk pembelahan sel.
Menyusul penemuan mTOR, para ilmuwan menemukan bahwa enzim mengatur jaringan sinyal rumit yang mengontrol hampir setiap aspek pertumbuhan dan metabolisme. mTOR memutuskan apakah sel harus berkembang biak berdasarkan tingkat asam amino, glukosa, insulin, leptin, dan oksigen. Penilaian ini sangat penting. Misalnya, jika sebuah sel mulai berkembang biak tanpa memperoleh nutrisi yang cukup, sel tersebut akan mati saat mencoba melakukan proses tersebut.
Dengan penemuan mTOR, FDA merasa nyaman menyetujui rapamycin untuk pasien transplantasi organ pada tahun 1999, dan sejak itu telah digunakan oleh jutaan pasien.
Aktivitas imunosupresifnya mencegah sistem kekebalan tubuh menyerang organ yang ditransplantasikan, dan relatif tidak adanya efek samping membuatnya jauh lebih dapat ditoleransi oleh pasien. Menariknya, para peneliti memperhatikan bahwa pasien transplantasi yang menggunakan rapamycin kurang rentan terkena kanker dibandingkan pasien lain. Rapamycin akhirnya mendapatkan perhatian yang layak. Sayangnya, rapamycin dipukul dengan satu pukulan terakhir dari nasib buruk.
Surendra Sehgal, ilmuwan yang tidak pernah kehilangan kepercayaan pada rapamycin, didiagnosis menderita kanker usus besar stadium empat pada tahun 1998. Pada saat itu, kanker usus besar memiliki waktu bertahan rata-rata 14,4 bulan. Dokternya mulai merawatnya dengan rapamycin ketika kanker menyebar ke hatinya, dan tumor di hatinya tidak pernah berkembang. Dia meninggal pada tahun 2003, lima tahun setelah diagnosisnya.
Rapamycin sebagai anti aging
Karena lebih banyak kelompok penelitian bereksperimen dengan rapamycin dan analognya untuk menekan aktivitas mTOR, mereka menemukan bahwa obat tersebut memperpanjang masa hidup jamur dan hewan.
Sebagai bagian dari National Institute on Aging’s Interventions Testing Program, para peneliti memberi rapamycin pada tikus dan mempelajari bagaimana rapamycin mengubah masa hidup mereka. Hasilnya, dilaporkan pada tahun 2009, menjadi berita utama: Tikus yang diberi rapamycin hidup lebih lama enam bulan (setara dengan sekitar 20 tahun pada manusia).
Setelah studi tikus, para ilmuwan mulai mengeksplorasi efek anti-penuaan rapamycin pada mamalia lain, termasuk manusia. Pada tahun 2014, Novartis melaporkan hasil dari percobaan di mana 200 orang dewasa yang lebih tua meminum pil yang mengandung plasebo atau salah satu dari tiga dosis analog rapamycin (everolimus) selama enam minggu.
Para peneliti tidak ingin menunggu puluhan tahun untuk melihat apakah kelompok pengobatan hidup lebih lama, jadi mereka mengambil pendekatan berbeda untuk menentukan apakah rapamycin membuat lansia lebih sehat.
mTOR terlalu aktif seiring bertambahnya usia, yang menyebabkan sistem kekebalan (dan kemungkinan sistem lain) bekerja lebih keras tetapi belum tentu lebih baik. Para peneliti menduga bahwa mematikan aktivitas mTOR akan memperkuat sistem kekebalan peserta studi.
Setelah enam minggu pengobatan, para peneliti memberikan vaksin flu kepada semua peserta penelitian dan menilai seberapa baik respons sistem kekebalan peserta. Subjek dengan dosis terendah everolimus memiliki antibodi flu paling banyak dalam darah mereka, menunjukkan bahwa dosis rendah meningkatkan fungsi sistem kekebalan mereka.
Peremajaan sistem kekebalan tubuh
Tampaknya kontradiktif bahwa rapamycin, suatu imunosupresan, dapat meningkatkan fungsi kekebalan tubuh. Namun, rapamycin diberi label imunosupresan pada periode ketika para ilmuwan hanya menggores permukaan bagaimana sistem kekebalan diatur. Pada dosis rendah, rapamycin “meremajakan kekebalan”, menenangkan hiper-imunitas daripada menekan kekebalan yang sehat. Jika rapamycin diberi label imunomodulator atau obat anti-inflamasi, itu akan terdengar jauh lebih menarik.
Karena rapamycin disatukan dengan imunosupresan lainnya, rapamycin memiliki reputasi yang tidak adil untuk meningkatkan risiko kanker dan infeksi. Namun, penelitian telah mengungkapkan bahwa rapamycin mencegah limfoma dan beberapa jenis kanker pada pasien transplantasi dan meningkatkan ketahanan terhadap patogen.
Salah satu alasan penting mengapa efek samping rapamycin dibesar-besarkan adalah bahwa frekuensi efek samping rapamycin sering diperkirakan dari penelitian di mana pasien yang memakai rapamycin melakukannya hanya pada dosis yang sangat tinggi. Syukurlah, ini mulai berubah.
Dalam studi terkontrol plasebo pada orang lanjut usia yang sehat, tidak ada efek samping yang terlihat dibandingkan dengan plasebo. Pada tahun 2020, para ilmuwan di UCLA memulai studi tiga tahun tentang keamanan jangka panjang dan efek anti-penuaan rapamycin pada orang dewasa tua yang sehat.
Sumber: bigthink.com